Dr. Mario est une mise à jour de la version NES qui a vu le jour il y a près de 15 ans. C’est un jeu de réflexion proche de Tetris, dans lequel le joueur doit détruire les différentes capsules colorées qui tombent du ciel, en les faisant correspondre avec des virus de la même couleur qui se trouvent en dessous. L’objectif est ainsi de créer un ensemble de quatre blocs de la même couleur, qui détruira la rangée entière.

Les capsules peuvent être pivotées pour trouver la meilleure position possible. Une fois que les blocs ont été combinés et qu’une chaîne a été créée, capsules et virus disparaissent de l’écran. Finalement, les joueurs doivent procéder rangée par rangée pour éviter que les blocs n’atteignent le haut de l’écran.

Puzzle League, conçu au départ pour la Super Nintendo est également un puzzle-game dans la lignée d’un Dr. Mario. Cette fois, le joueur doit réaliser différentes chaînes, en combinant au moins trois blocs en déplaçant deux blocs à la fois.

Le jeu offre un mode solo complet et un mode didacticiel qui présente des stratégies évoluées, ainsi qu’un mode deux joueurs. Pour ajouter encore au plaisir, il est possible de personnaliser complètement le jeu en choisissant le décor de fond et la musique.

Dr Mario et Puzzle League proposent chacun un mode multi-joueurs et il est possible d'envoyer une version démo du jeu à un autre joueur, à l’aide du câble Game Boy Advance Game Link. La démo reste en mémoire tant que la Game Boy Advance est allumée.

Dr. Mario & Puzzle League, c’est de longues heures de jeu en perspective à partir du 4 novembre 2005 sur Game Boy Advance.