Resident Evil se joue en vue "à la 3ème personne", avec des angles de caméra fixes pour plus de suspense et d'émotions. Resident Evil : Deadly Silence relate les aventures des forces spéciales S.T.A.R.S (Special Tactics & Rescue Squad) qui enquêtent sur un mystérieux incident dans les environs de Raccoon City. La majeure partie de cette aventure terrifiante se déroule dans un manoir où ont lieu, depuis plusieurs années, des expériences bio-technologiques top secrètes. Après un crash d’hélicoptère et une série d'enlèvements, Chris Redfield et Jill Valentine doivent se battre pour découvrir l'horrible vérité et... survivre !

Les joueurs de Resident Evil : Deadly Silence seront ravis de découvrir qu'ils disposent de deux jeux pour le prix d'un seul. Le mode Classique permet aux passionnés de (re)découvrir une version fidèle et passionnante du Resident Evil original, toutefois dotée de graphismes améliorés et d'une grande carte des niveaux sur l'écran supérieur.

Le mode Rebirth a, quant à lui, été tout particulièrement optimisé pour la Nintendo DS et spécifiquement conçu pour plonger encore davantage le joueur dans l'horreur, grâce aux fonctions uniques de la Nintendo DS. D'autre part, ce mode est davantage orienté vers l'action que le Mode Classique et propose plus d'armes et de munitions mais aussi plus de monstres ! Près de la moitié des énigmes du jeu d'origine ont été repensées pour ce mode Rebirth afin de tirer profit de l'écran tactile. Les joueurs peuvent ainsi utiliser cette fonction pour taillader les zombies lors des combats au couteau en vue subjective et pour accéder rapidement aux cartes et aux inventaires. Le micro de la Nintendo DS sert aussi à souffler sur des objets comme des bougies ou à faire du bouche-à-bouche à un équipier blessé.

Les commandes de Resident Evil : Deadly Silence ont été améliorées de façon considérable, sous l'influence des titres Resident Evil plus récents. Le jeu dispose d'une possibilité de demi-tour rapide et d'un bouton d'accès direct au couteau (des options inspirées de Resident Evil 4), ainsi que la possibilité de passer les animations des portes qui s’ouvrent et de basculer en vue subjective dans les situations extrêmes.

Pour la toute première fois dans l’histoire de la série Resident Evil, Resident Evil : Deadly Silence dispose d'un mode multijoueur pour 1 à 4 joueurs. Les options multijoueur sont divisées en deux modes : Coopération et Versus, permettant aux joueurs de choisir parmi neuf personnages différents issus du mode solo. En mode Coopération, jusqu'à quatre joueurs peuvent s'associer pour résoudre des énigmes, accumuler des objets et atteindre l'arrivée de chaque carte le plus vite possible. En mode Versus, les joueurs doivent aussi résoudre des énigmes et terminer des niveaux mais le premier à atteindre la ligne d'arrivée est désigné vainqueur.

Resident Evil : Deadly Silence sera disponible en Europe sur Nintendo DS le 31 mars 2006. Ce titre, développé et édité par Capcom, est distribué par Nintendo.